De meeste mensen zouden er veel voor over hebben om te vetrekken uit de gevangenis, maar Michael Scofield (Wentworth Miller) is er alles aangelegen om in de gevangenis te komen. Zijn broer Lincoln (Dominic Purcell) is ter dood veroordeeld voor de moord op de broer van de vice-president. Hij blijft volhouden onschuldig te zijn en de enige manier om hem te redden is van binnenuit. Michael laat de blauwdrukken van de gevangenis op zijn lichaam tatoeëren en bedenkt een ingewikkeld vluchtplan. Nadat het hem is gelukt om in dezelfde gevangenis als zijn broer terecht te komen, begint de race tegen de klok. Hij heeft nu al zijn kennis, moed en geluk nodig... net als de hulp van enkele van de meest verwerpelijke en gevaarlijke medegevangenen.