De film speelt zich af tegen de levendige achtergrond van een retro-futuristische wereld geïnspireerd op de jaren 1960. De film volgt Reed Richards, Sue Storm, Johnny Storm en Ben Grimm terwijl ze hun grootste uitdaging tot nu toe aangaan. Gedwongen om een balans te vinden tussen hun rol als helden en de kracht van hun familieband, moeten ze de aarde verdedigen tegen een roofzuchtige ruimtegod genaamd Galactus (Ralph Ineson) en zijn raadselachtige Herald, Silver Surfer (Julia Garner). En alsof Galactus' plan om de hele planeet en iedereen erop te verslinden nog niet erg genoeg was, wordt het plotseling heel persoonlijk.