Supergirl krijgt te maken met haar grootste uitdaging ooit: door National City verspreidt zich een golf van afkeer van alles wat buitenaards is, aangewakkerd door Agent Liberty. Kara Danvers neemt de nieuwe onderzoeksjournaliste Nia Nal onder haar hoede bij CatCo Worldwide Media en samen proberen ze te achterhalen welke problemen de saamhorigheid in de stad ondermijnen. Intussen moet ze als Supergirl de strijd aangaan met alle schurken die hun kans schoon zien in deze tijden van verdeeldheid. Hoe kan Supergirl de mensen weer samenbrengen als zij, zelf een alien, precies is waarvoor ze zo bang zijn? Maar het is de kwaadwillende Lex Luthor met zijn verwerpelijke plannen om de macht te grijpen die het grootste probleem vormt voor de Girl of Steel… en haar een verrassende nieuwe bondgenoot oplevert. Seizoen vier bestaat uit 22 bloedstollende avonturen waarin Supergirl op zoek gaat naar de waarheid en gerechtigheid in de voortdurende strijd om vrede op aarde.