In het tweede seizoen van de spraakmakende serie van hitzender NBC is Dr. Charlie Harris (Michael Shanks, Elysium) ontwaakt uit zijn coma en eindelijk weer herenigd met zijn verloofde Dr. Alex Reid (Erica Durance, Smallville). Hij is nog steeds gevoelig voor bovennatuurlijke krachten, maar is vastbesloten om de strijd aan te gaan en de band met het hiernamaals te verbreken. Zijn grote geheim zet namelijk zijn leven en zijn relatie met Alex op het spel. Tegelijkertijd, in de Hope Zion Hospital, zijn de doktoren, waaronder ook de nieuwe personeelschef Joel Goran (Daniel Gillies, Spider-Man 2, The Originals), druk bezig met het oplossen van medische mysteries en het uitvoeren van heldhaftige operaties.