Wanneer een Afrikaans dictator vanuit de woestijn met nucleair afval het ecosysteem van de aarde wil verwoesten, wordt de wetenschapper Dirk Pitt (Matthew McConaughey) ingezet om hem te stoppen. In de meest onherbergzame gebieden van West-Afrika gaat Pitt op zoek naar wat de lokale bevolking het Schip van de Dood noemt: een vermist oorlogsschip met aan boord een geheime cargo. Hij ontmoet er de jonge dokteres Eva Rojas (Penelope Cruz) die wanhopig naar een middel zoekt tegen een mysterieuze ziekte die in korte tijd duizenden doden eist. Het wordt een aartsmoeilijke race tegen de tijd. Lukt het Dirk Pitt om de wereld te redden?