Rizzoli & Isles is gebaseerd op de personages van de succesvolle schrijfster Tess Gerritsen. Rechercheur Moordzaken Jane Rizzoli en forensisch patholoog Maura Isles zijn goede vrienden, totaal verschillend en allebei betrokken bij de vijftien zaken van seizoen 2. De wat onbezonnen Jane ziet haar emotionele en fysieke littekens langzaam verdwijnen, terwijl oude vlammen weer op het toneel verschijnen en haar moeder Angela in scheiding ligt. Ondertussen heeft Janes’s broer, de ex-gedetineerde Tommy, een oogje op de verstandige Maura. Ook zij heeft echter een gecompliceerd familieleven, met adoptiemoeder Constance en een biologische vader die banden heeft met de georganiseerde misdaad. In de explosieve seizoens nale moet Jane kiezen tussen haar baan en Maura. Is hun vriendschap hiertegen bestand?