Motherless Brooklyn volgt Lionel Essrog (Norton), een eenzame privédetective met het syndroom van Tourette, die de moord op zijn mentor en enige vriend Frank Minna (Bruce Willis) wil oplossen. Op basis van slechts enkele aanwijzingen ontrafelt de obsessieve Lionel goed bewaarde geheimen die van grote invloed zijn op de toekomst van de stad. Het mysterie leidt hem van jazzclubs in Harlem, waar de gin rijkelijk vloeit, naar de ruige sloppenwijken van Brooklyn en uiteindelijk naar de luxueuze vertrekken van de machthebbers van New York. Lionel gaat de strijd aan met boeven, corruptie en de gevaarlijkste man van de stad, uit respect voor zijn vriend en om de vrouw te redden die weleens zijn eigen redding zou kunnen zijn.