In Monstropolis is er geen stroom. Energie wordt hier uit het schreeuwen van mensenkinderen gewonnen. Monsters Incorporated, een fabriek vergelijkbaar met onze energieproducenten, stuurt zijn monsterlijke medewerkers naar de kinderkamers om de kleintjes de schrik op het lijf te jagen en zo energie af te kunnen tappen. Het is daarbij uiterst belangrijk dat de kinderen niet te nabij komen, want ze worden giftig en absoluut dodelijk geacht. Groot is de opwinding dus als op een kwaaie nacht top-vakman Sully per ongeluk een kind mee de fabriek in neemt. Om niet door de veiligheidsdienst in quarantaine genomen te worden, besluiten Sully en zijn maat Wazowski het meisje te verbergen tot ze een manier gevonden hebben om haar terug te brengen naar de mensenwereld.