Het is weer één en al onechtheid in het langverwachte vervolg op de megahit Mean Girls, en ze zijn nu trendier, grappiger en meedogenlozer dan ooit! De zelfverzekerde ouderejaars Jo (Meaghan Martin)begint het nieuwe schooljaar met het overtreden van haar eigen gouden regel: zorg dat je niet bij meidentoestanden betrokken raakt. Maar als ze ziet dat de timide Abby(Jennifer Stone) wordt belaagd door de populaire schoonheid Mandi (Maiara Walsh) en haar gevolg, kiest ze partij in een zowel wrede als komische meidenstrijd die de hele school op zijn kop zet.