Martin Riggs (Gibson) en Roger Murtaugh (Glover) zijn in Lethal Weapon elkaars absolute tegenpolen die gedwongen samen moeten werken om een lastige zaak op te lossen. Riggs is een keiharde en onbevreesde moordmachine en Murtaugh een kalme old school agent die alles volgens het boekje doet en die zich voortdurend 'te oud voor dit soort dingen' vindt. Het duo knokt en schiet zich op onorthodoxe wijze een weg door Los Angeles, waar een drugsoorlog woedt.