Na het succes van The Hitman's Bodyguard zijn top-bodyguard Michael Bryce (Ryan Reynolds) en huurmoordenaar Darius Kincaid (Samuel L. Jackson) terug en er wacht hen opnieuw een gevaarlijke missie. Waar in deel één te zien was hoe Bryce gedwongen moest samenwerken met zijn aartsvijand Kincaid, is het duo drie jaar later opnieuw tot elkaar veroordeeld. Ditmaal om Kincaid's vrouw Sonia (Salma Hayek) te beschermen, alleen is de oplichtster nog veeleisender en krankzinniger dan haar echtgenoot. In een bizar kat-en-muisspel met hun maniakale tegenstander (Antonio Banderas), vliegen de kogels, ontploffingen en achtervolgingen je opnieuw om de oren.