Om te infiltreren in de New Yorkse maffia neemt FBI undercover agent Joe Pistone (Johnny Depp) de identiteit aan van gangster en juwelendief Donnie Brasco. Om sneller tot de hechte maffiastructuur door te dringen, sluit hij vriendschap met Lefty Rugiero (Al Pacino). Als Lefty’s beschermeling stijgt Donnie hoger en hoger in de hiërarchie van de maffia. Donnie begint in te zien dat hij niet alleen de lijn tussen FBI agent en crimineel overschrijdt, maar ook dat hij zijn vriend Lefty bijna zeker de doodstraf zal bezorgen wanneer hij als FBI agent in actie zal komen. Heen en weer geslingerd tussen zijn familie, de FBI en zijn ongewenste, maar oprechte vriendschap met Lefty, wordt het uiterste gevergd van Joe Pistone’s alias Donnie Brasco’s loyaliteit.