Beste vrienden Leonard Hofstadter en Sheldon Cooper zijn geniale wetenschappers in het lab, maar daarbuiten ontbreekt het ze aan sociale vaardigheden . Ondanks dat is het Leonard toch gelukt om te trouwen met zijn superknappe, wereldwijze buurvrouw Penny en is Sheldon na een lange relatie eindelijk in het huwelijksbootje gestapt metde succesvolle neurobiologe Amy. Terwijl ruimtevaartingenieur Howard en zijn schattige vrouw, microbiologe Bernadette, ontdekken hoe het is om twee kinderen te hebben, overweegt astrofysicus Raj een traditioneel gearrangeerd huwelijk. De superslimme vrienden krijgen elke dag weer te maken met complexe vraagstukken, of het nou gaat om wetenschap, familiecrises of videogames. Ze experimenteren er lustig op los, met alle komische resultaten van dien. Maar elke goede theorie sluit af met een conclusie. Het twaalfde en allerlaatste seizoen van dit hilariteits-continuüm bestaat uit 24 afleveringen, waarin onze vrienden comedy tot grote hoogten laten stijgen… En daar voorbij..