Een nieuwe bovennatuurlijke kracht doet zijn intrede in Bon Temps: hekserij. Het leven zal nooit meer zijn zoals vroeger… en de inwoners van het kleine dorpje in Louisiana ook niet. Sookie zit midden in een liefdesdriehoek. Ze wordt verscheurd tussen Bill, de nieuwe vampierkoning van Mississippi die op wraak zint, en Eric, die niet meer de stoere viking van vroeger is. De buitengewone krachten van een machtig heksengezelschap onder leiding van Marnie, een charismatische heks die ermee dreigt niemand op haar weg te laten, dood of levend, trekken Lafayette, Tara en Jesus aan. Jessica probeert te wennen aan haar gezinsleven, terwijl Jason zich helemaal alleen op het terrein van de weerwolven bevindt. Arlene en Terry ondervinden heel wat moeilijkheden met hun ongewone baby en Alcide zit opnieuw verstrikt in de netten van een vroegere minnares. Terwijl oude allianties afbrokkelen en nieuwe relaties worden aangeknoopt, toont seizoen 4 van True Blood ons dat niemand veilig is wanneer er magie in de lucht hangt.