Een inspirerend, hartverwarmend en waargebeurd verhaal over de hechte vriendschap tussen een buitenwipper (Viggo Mortensen) en concertpianist (Mahershala Ali); die gedwongen worden hun verschillen opzij te zetten om de meest onvergetelijke reis van hun leven te maken. Wanneer pianist Don Shirley in 1962 op zoek is naar een lijfwacht voor zijn tournee door het zuiden van Amerika, komt hij in contact met Tony Lip. Een Italiaans-Amerikaanse buitenwipper die graag wat wil bijverdienen. Samen reizen ze door verschillende ‘blanke’ staten aan de hand van een speciale reisgids (The Green Book) die hen informeert over plekken waar Afro-Amerikanen welkom en veilig zijn. Tijdens hun reis worden zij geconfronteerd met hun tegengestelde persoonlijkheden, gevaar en racisme maar ook met onverwachte menselijkheden en een volle dosis humor. Om veilig thuis te komen, zullen zij hun verschillen aan de kant moeten zetten en er ontstaat een bijzondere vriendschap.