Niemand kon Dillinger (Johnny Depp) en zijn bende stuiten. Geen gevangenis was 'Dillinger proof’. Zijn ontwapenende charme en zijn gedurfde ontsnappingen maakten hem geliefd bij vrijwel iedereen. Van zijn vriendin Billie Frechette (Marion Cotillard) tot de gewone Amerikaanse burgers die een hekel hadden aan de banken die hen tot de nek toe in een recessie gebracht hadden. De avonturen van Dillingers bende, met de psychopaat Baby Face Nelson (Stephen Graham) en Alvin Karpis (Giovanni Ribisi), werden door veel mensen gevolgd.

J. Edgar Hoover (Billy Crudup) oprichter van de FBI, riep Dillinger uit tot Public Enemy Number One en liet de jacht leiden door Purvis (Christian Bale) , de opvallende 'Clark Gable van de FBI’’. Maar Dillinger en zijn bende zijn de mannen van Purvis steeds de baas tijdens wilde achtervolgingen en schietpartijen. Purvis liet ten einde raad een stel ex-sheriffs uit het Wilde Westen komen, die hij omdoopte tot agenten. Bovendien zorgde hij er op geraffineerde wijze voor dat enkele mensen verraad pleegden, zoals de beruchte 'Lady in Red’’ en misdaadbaas Frank Nitti (Bill Camp) uit Chicago, waardoor Dillinger steeds meer in het nauw gedreven werd…