Ontsnappen uit de zwaar beveiligde Fox River gevangenis was het makkelijkste gedeelte! Maar nu zal Michael Scofield moeten vechten voor zijn leven binnen de muren van Sona, een levengevaarlijke gevangenis in Panama. De enige aanwezige vorm van rechtspraak in deze gevangenis is grof geweld en een lijkzak lijkt de enige manier om uit deze hel te ontsnappen. De tijd begint te dringen en deze keer is het Lincoln Burrows die zich moet haasten om zijn broer te helpen ontsnappen. Een extra uitdaging hierbij is dat hij ook de enig overgebleven persoon, die hem kan helpen om zijn zoon te redden uit de handen van de sinistere "Company", zal moeten bevrijden. Vol met actie en onverwachte twists is Prison Break seizoen 3 het meest explosieve seizoen tot nu toe. Deze keer lijkt er echt geen ontsnappen aan!