Murder City speelt zich af in London en draait voornamelijk om het rechercheurswerk van de twee hoofdpersonages Susan Alembic en Luke Stone. Alembic en Stone werken al meer dan twee jaar samen en hebben allebei vrij verschillende opvattingen wat betreft het oplossen van zaken. Uiteraard blijft het natuurlijk wel hun taak om bedrog en verraad rondom elke moordzaak zo goed mogelijk te ontrafelen en om zo snel mogelijk de dader op te sporen. Ze worden in hun werk bijgestaan door een ervaren ‘murdersquad’.