Machete wordt gerekruteerd door de Amerikaanse President voor een missie die onmogelijk is voor elke sterveling. Machete moet kartelleider Mendez the Madman uitschakelen, die een raket op Amerika wil afvuren. Nadat Machete zich een weg door Mexico heen heeft gevochten en eindelijk bij zijn doelwit aankomt, blijkt dat de raket is gekoppeld aan het hart van Mendez. De raket kan alleen worden uitgeschakeld door wapenhandelaar Luther Voz, die op zijn beurt met een wapen in de ruimte plannen heeft om een wereldwijde oorlog te ontketenen.