1957 - Nadat Indiana Jones gevangen is genomen door de Russische Sovjet agenten, is ontsnapt en een kernbom heeft overleefd, is hij weer terug op zijn oude, vertrouwde school. Helaas is daar niet alles koek en ei, want Indy wordt verdacht van verraad. De FBI verdenkt hem ervan dat hij de Russische agenten het land heeft binnengelaten. Indiana wordt ontslagen en probeert een nieuw leven te vinden in Londen, maar voor hij weg kan uit Amerika, komt de jonge, opstandige Mutt Williams hem waarschuwen, dat een oude vriend, professor Oxley gevangen is genomen, samen met de moeder van Mutt. Volgens Mutt was professor Oxley een Crystal Skull op het spoor in Peru. Zou hij die gevonden hebben? Zou hij daarom gevangen zijn genomen? Voor een vierde keer moet Indiana Jones op avontuur om Oxley, de Crystal Skull en Mutt's moeder te vinden, die overigens een oude bekende blijkt te zijn.